دارو ها و کمبود آنزیم گلوکز 6 – فسفات دهیدروژناز 

تعریف بیماری:

 کمبود آنزیم G6PD شایعترین اختلال آنزیمی ژنتیکی در گلبولهای قرمز انسان است. این اختلال آنزیمی بصورت یک نقص ژنی وابسته به کروموزوم X بطورautonomous  به ارث میرسد. به دلیل اینکه مردان فقط یک کروموزوم X به ارث می برند، در صورت وجود آلل معیوب فنوتیپ بیماری را ظاهر می کنند و در معرض خونریزی شدید قرار می گیرند . حدود 400 میلیون نفر در سرتاسر جهان به این بیماری مبتلا می باشند (1و9).

آنزیم G6PD برای متابولیسم گلوکز و احیاء گلوتاتیون از طریق مسیر هگزوز منوفسفات ضروری بوده و کمبود آن گلبولهای قرمز را در مقابل عوامل اکسیدان بی دفاع می کند(2).

 انواع G6PD :

تا کنون بیش از 400 نوع آنزیم  G6PD شناخته شده است . G6PD نوع B شکل طبیعی آنزیم (Wild- type)  می باشد که در اکثر نژاد های قفقازی، آسیایی و سیاهپوستان دیده می شود. حدود 20تا 30 درصد سیاهپوستان دارای نوع A+ هستند که از نظر خواص آنزیمی شبیه نوع B است ولی در آزمایش الکتروفورز سریعتر حرکت می کند. آنزیم G6PD نوع A و B در جابجایی یک آمینو اسید آسپارژین به جای اسید آسپارتیک با یکدیگر تفاوت دارند. در میان انواع مختلف G6PD که از نظر بالینی اهمیت دارند، شایعترین نوع A^- است که ناشی از  جایگزینی در 2 باز آلی است. این نوع آنزیم عمدتاً در سیاهپوستانی دیده می شود که اجداد آنها ساکنین آفریقای مرکزی اند. نوع A^- از نظر الکتروفورتیکی A⁺ حرکت می کند ولی پایدار نیست و خواص کینتیک آن غیر طبیعی است. حدود 10تا 15 درصد مردان سیاهپوست آمریکایی این نوع آنزیم را دارا می باشند . دومین نوع شایع G6PD که بیشتر در نواحی مدیترانه و خاورمیانه دیده می شود، G6PD مدیترانه ای نام دارد. در ایجاد همولیز این آنزیم از نوع A^-شدیدتر است و افراد دارای G6PD مدیترانه ای ممکن است در غیاب عوامل اکسیداتیو شناخته شده  نیز دچار آنمی همولیتیک گردند. نوع سومی که نسبتاً شایع می باشد و شدت کمتری دارد در اهالی جنوب چین دیده می شود(1و2).

نظر به تنوع آنزیم G6PD درصد شیوع بیماری در نژادهای مختلف متفاوت می باشد که در جدول ذیل به آن اشاره شده است(9).

درصد شیوع		نژاد
0.4		Ashkenazic Jews(males)
			Sephardic Jews(males)
53		Kurds
24		Iraq
15		Persia
10		Cochin
5		Yemen
<1-4		North Africa
4		Arabs
8		Iranians
30-Apr		Sardinians
0.7-3		Greeks (including Cyprus and Crete)
			Blacks
13		American
10		Nigericans
20		Bantu
18-23		Leopoldville
14		Bashi
4		Pygmies
2-Jan		Watusi
			Asiatics
2		Chimese
13		Filipinos
16		Indinas –Parsees
3		Javanese
0-1		Micronesians
			American Indians
16		Oyana(males)
2		Carib (males)
0		Pauvian(males)
0		Eskimos

طبقه بندی بیماران:

WHO  مبتلایان را براساس مقدار فعالیت آنزیمی و شدت همولیز به 5 گروه طبقه بندی می کند(1و3).

گروه 1 : فعایت آنزیمی در آنها شدیداً کاهش یافته ( کمتر از 10تا 20 درصد طبیعی ) و آنمی همولیتیک مزمن دارند.

گروه 2: همانند G6PD مدیترانه ای فعالیت آنزیمی شدیداً کاهش یافته ولی معمولاً همولیز متناوب دارند.

گروه 3: همانند G6PD نوع A^_ فعالیت آنزیمی متوسط داشته (10تا 60 درصد طبیعی)و متعاقب  عفونت یا مصرف متناوب همولیز دارند.

گروه 4: فعالیت آنزیمی طبیعی داشته و همولیز ندارند.

گروه 5 : فعالیت آنزیمی آنها افزایش یافته و همولیز ندارند.

مکانیسم همولیز :

برخی از عوامل شیمیایی و داروها، افراد مبتلا به کمبود g6pd   را مستعد همولیز می کنند. این عوامل موجب سنتز پراکسید هیدروژن و اکسیده شدن گلوتاتیون می شوند. کاهش سطح گلوتاتیون احیاء منجر به ایجاد پیوندهای دی سولفیدی بین مولکولهای سیستئین موجود در زنجیره بتا هموگلوبین شده و در نهایت موجب رسوب هموگلوبین و تشکیل اجسام Heinz  در گلبولهای قرمز می گردد. این روند منجر به آسیب گلبولهای قرمز و همولیز می شود(4).

- داروهای موجود در جدول در همه گروههای با کمبود آنزیم G6PD ایجاد همولیز می کنند (5و6 ) البته بسیاری از موارد همولیز که به داروها نسبت داده می شوند نتیجه عفونتهایی است که آن داروها جهت درمان بیماری تجویز شده اند، مانند آسپرین .

- قویترین دارو که از نظر بالینی خطر همولیز را به همراه دارد Primaquine است. بطوریکه تقریباً 10 در صد سیاه پوستان آمریکایی با مصرف این دارو دچار همولیز می شوند (9).

- بسیاری از داروهای ذکر شده لازم است برای ایجاد عارضه ابتدا در بدن متابولیزه شده و به متابولیت فعال تبدیل شوند (9).

برخی از مواد غذایی در افراد مبتلا به کمبود G6PD ایجاد همولیز می کنند . شایعترین آنها باقلا است که می تواند سندرم همولیتیک شدیدی بنام فاویسم ایجاد کند.

فاویسم : معمولاً بدنبال خوردن باقلای تازه ( Vica fava) بیماری ایجاد می شود. شیوع بیماری همزمان با فصل بر داشت باقلا در بهار بیشتر است: بطور شایع اغلب در پسر بچه ها ی سنین 1 تا 5 سال روی می دهد. در عرض 24 تا 48 ساعت پس از خوردن باقلا همولیز داخل عروقی شروع می شود که تظاهرات بالینی آن عبارتند از: سردرد، تهوع، کمر درد، تب و سرانجام هموگلوبینوری و زردی . در موارد شدید بیماری غلظت هموگلوبین به شدت پایین می افتد و در صورت عدم تزریق خون می تواند کشنده باشد (7و8).

مبتلایان به فاویسم  همیشه کمبود آنزیم G6PD را دارند ولی بر خلاف عوامل دیگر ایجاد کننده همولیز، تنها تعداد اندکی از افراد با کمبود G6PD به باقلا حساس می باشند. بعلاوه میزان حساسیت یک فرد مبتلا به باقلا نیز در زمانهای مختلف متغیر می باشد. بنابراین فاکتورهای بیولوژیکی دیگری مثل متابولیسم کبدی ترکیبات اکسیدان باقلا نیز دخالت دارند(8).

شایعترین نوع G6PD در مبتلایان به فاویسم ، G6PD مدیترانه ای است . بنابراین فاویسم در اغلب موارد در ایتالیا ، یونان و خاورمیانه رخ می دهد. آفریقایی ها و سیاهپوستان  آمریکایی مبتلا به کمبود G6PD حساسیت خیلی کمتری به باقلا دارند اما مواردی از فاویسم همراه با نوع  A^-     G6PD دیده می شود (1). گلبولهای قرمز و همولیز می شود(4).

منابع:

1- Greer jp, et al. Wintrrobe s clininical Hematology. 11_th ed., Philadelphia, lippincott Williams Wilkins 2004: 1117-1121

2- Braunwald E, et al. Harrison s principles of Hnternal Medicine.

16_th ed. New York , McGraw Hill Company, 2005: 610-611.

3– Gandl jH. Bliid: pathophysioligy. 1 th ed., Boston, Black Well scientific publications, 1991: 179.

4- Hoffman R, et al. Hematology: Basic principles and practice .

4_th ed., philadelphlia, Churchill livigstone, 2005: 658- 659.

5- Beutler E. G6 pD Deficiency. N Engl g Med, 1991L324: 169-174.

7- Behrman RE, et al. Nelson Textbook of pediatrics. 16 _th ed.

Philadelphia, W B. Saunders Company. 2000: 1489- 1490

8- Beutler E, etal. Williams Hematology. 6 th ed., New York.

McGraw Hill Company, 2001: 531-536

9- pratt W B and Taylor p. principles of Drug Action: The Basis of pharmacology. 3 _th ed., New York, Churchill Liviingstone, 1990: 488-492.

تدوین: دکتر شهرام جعفری